Protrombintid og international normalised ratio er de parametre, der anvendes til at måle effekten af oral antikoagulationsbehandling.

Protrombintid (PT)

Protrombintid (PT) er den analyse, der primært anvendes til monitorering af oral antikoagulationsbehandling. Forlængelsen af PT afhænger af reduktionen af tre af de vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer (II, VII og IX). Ændringer i PT i de første dage i warfarin-behandling skyldes primært reduktioner i faktor VII og IX, som har den korteste halveringstid (hhv. 6 og 24 timer).

Både veneblod og kapillærblod kan anvendes til monitorering af antikoagulationsbehandlingen.
For at producere et resultat tilsættes tromboplastin til blodprøven for at aktivere koagulationen. Dette gør, at der dannes et blodkoagel. Den tid, det tager for dette koagel at dannes, måles i sekunder og kaldes protrombintid (PT).

I de fleste lande udtrykkes blodets koagulationsevne typisk i en enhed kendt som Quick-værdi. I dette tilfælde udtrykkes den målte protrombintid i forhold til koagulationstiden for en rask person. Den fundne værdi er “procentdelen af standardværdien”. Hos en person, der ikke får orale antikoagulerende midler, ligger den “normale” Quick-værdi mellem 70 og 100 %.
En Quick-værdi på f.eks. kun 30 % indikerer, at blodets koagulationstid er længere end normalt.
Jo længere patientens koagulationstid er, jo lavere er Quick-værdien.

International Sensitivity Index (ISI)

Quick-værdier målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standardreferencetromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHO’s standard (der findes 2 referencer: én for humant rekombinant-baserede tromboplastiner, én for tromboplastiner baseret på kaninhjerne). Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI). Dette gør, at man kan finde de forskellige sensitiviteter af tromboplastiner, og dette bruges til at beregne INR.
WHO anbefaler, at ISI er < 1,7. I mange lande foretrækkes en lav ISI (1,0).

International Normalised Ratio (INR)

INR er en standardiseringsmetode, der har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale (International Reference Preparation (IRP)), som varetages af Verdenssundhedsorganisationen (WHO).
INR-metoden er ikke perfekt til korrektion af forskellene mellem forskellige laboratorier, der benytter forskellige tromboplastinreagenser, men den reducerer variationen mellem forskellige laboratorier og giver klinisk anvendelige resultater. INR bør kun anvendes til patienter, der er i stabil antikoagulationsbehandling.

Beregning

MNPT (middel normal PT) er den geometriske middel-PT for mindst 20 raske personer i en defineret laboratoriepopulation.

For eksempel: PT for en patient i oral AK-behandling er 64 sekunder (= 18 % Quick). Protrombintid for et normalplasma er 22 sekunder (= 100 % Quick). ISI for det anvendte tromboplastin er 0,93. Hvis man sætter denne værdi ind i den viste formel, får man følgende INR:

(64) / (22) 0,93 = 2,7 INR

Dette giver en koagulationstid, der er 2,7 gange længere end standarden.

Jo længere patientens koagulationstid er, jo højere er INR.

Hæmostase er nødvendig for at overleve, men den patologiske dannelse af blodpropper eller trombose udgør betydelige sundhedsrisici.

De vigtigste indikationer for, at en patient får vitamin K-antagonister (VKA) er følgende:

• Mekaniske hjerteklapper
• Atrieflimren
• Dyb venetrombose og lungeemboli
• Akut Myokardieinfarkt (AMI)
• Akut iskæmisk slagtilfælde

Perorale antikoagulanter er effektive til forebyggelse af en række tilstande. Blandt disse tilstande kan nævnes forebyggelse af primær og sekundær venøs tromboembolisme samt forebyggelse af systemisk emboli hos patienter med mekaniske hjerteklapper eller atrieflimren. Herudover er antikoagulanter også effektive til forebyggelse af akut myokardieinfarkt (AMI) hos patienter med perifer arteriel sygdom. Endelig er antikoagulanter også effektive til forebyggelse af slagtilfælde, tilbagevendende infarkt eller i yderste tilfælde død hos patienter med AMI.

Nogle læger er tilbageholdende med at ordinere warfarin. Det er formentlig, fordi de ikke er bekendt med teknikker til administration af stoffet og følgelig sikkert frygter, at stoffet vil forårsage blødning. Patienter i behandling med warfarin kræver tæt overvågning for at undgå blødning, men det har vist sig, at lægemidlet forhindrer 20 slagtilfælde for hver blødningsepisode, stoffet forårsager. For de fleste af disse indikationer er en moderat antikoagulantintensitet (INR 2,0 til 3,0) hensigtsmæssig.

Mekaniske hjerteklapper

Permanent AK-behandling er begrundet i en øget risiko for tromboemboliske komplikationer efter udskiftning af en klap med en mekanisk klap^(1,2). Som oftest erhverves hjerteklapfejl senere i livet og skyldes en degenerativ hjerteklapsygdom. Udskiftning af en hjerteklap er nødvendig, når arvelige eller erhvervede fejl begrænser klapfunktionen i væsentlig grad.

Årsager til hjerteklapfejl⁽³⁾:

• Medfødt hjerteklapfejl hos barnet
• Reumatisk feber – ses sjældent nu til dags i industrialiserede vestlige lande
• Ændringer i hjerteklapfunktionen på grund af infektion, immunologiske, iskæmiske, traumatiske eller degenerative faktorer

Erhvervet valvulær stenose kan skyldes organiske ændringer i klappens væv. Insufficiens kan være en sekundær sekvens af ventrikulær volumenbelastning eller kongestiv hjerteinsufficiens.
Nu til dags vurderes indikationen for operation og/eller interventionel behandling af hjerteklapperne på et tidligere stadie⁽⁴⁾. I Europa udføres korrigerende hjerteklapkirurgi ved ca. 25 % af alle hjerteoperationer. Mekaniske hjerteklapper er særligt holdbare, men kræver livslang behandling med orale antikoagulerende midler⁽²⁾. Biologiske hjerteklapper har den fordel, at de ikke kræver langvarig AK-behandling, men de tilkalker hurtigere og skal udskiftes efter 10 til 15 år⁽⁵⁾, og der er en forøget risiko forbundet med udskiftningen af den første biologiske hjerteklap.

Antikoagulation
Alle patienter med mekaniske klapper skal have antikoagulerende midler. For mekaniske aortaklapproteser skal INR ved warfarin-behandling ligge mellem 2,0 og 3,0 for klapper med dobbelt vippeskive og Medtronic Hall-klapper og mellem 2,5 og 3,5 for andre skiveklapper og Starr-Edwards-klapper. For mitralklapproteser skal INR ligge mellem 2,5 og 3,5 for alle mekaniske klapper.

Postoperativ mortalitet og morbiditet kan forbedres via individuel justering af AK-behandlingen, involvering af patienten og brugen af international normalized ratio (INR) som kontrolparameter. Studier som f.eks. ESCAT (Early Self Controlled Anticoagulation Trial)^(6,7) har vist, at i tilfælde, hvor patienterne udfører selvmonitorering, ligger de i det optimale terapeutiske målområde i en større procentdel af tiden og reducerer dermed hyppigheden af komplikationer signifikant.

2006 ACC/AHA-retningslinjer ⁽⁸⁾:

Risikofaktorer:
Atrieflimren, tidligere tromboembolisme, venstre ventrikel-dysfunktion, hyperkoagulationstilstande, trombogene klapper af ældre generation, mekaniske trikuspidalklapper eller mere end én mekanisk klap.

Myokardieinfarkt
Den hyppigste hjertesygdom i de vestlige lande er koronar hjertesygdom. Hver anden patient med koronar hjertesygdom har akut myokardieinfarkt (12, 13).

Antikoagulation
Oral antikoagulation er indiceret ved større forvægsinfarkt med væsentligt reduceret funktion af venstre ventrikel med eller uden atrieflimren. Tromber i hjertet kræver også antikoagulation efter et infarkt. Nylige akutfasestudier (WARIS-II-studiet, ASPECT II-studiet) viser, at kombineret administration af trombocytfunktionshæmmende midler og orale antikoagulerende midler kan give en reduktion i risikoen på næsten 30 % sammenlignet med administration af trombocytfunktionshæmmende midler alene (14, 15).

Dyb venetrombose og lungeemboli
Trombose er blokeringen af et blodkar af en blodprop (trombe). Forskellige risikofaktorer som f.eks. immobilisering, hjerteinsufficiens, alder, graviditet, hyperkoagulabilitet, orale svangerskabsforebyggende midler, fedme og åreknuder øger risikoen (Virchows triade).

Forskellige risikofaktorer fremmer trombotiske hændelser, primært i de dybe vener i benet eller bækkenet. Der findes effektive medikamenter til at forhindre, at trombosen spredes og en deraf følgende potentielt fatal lungeemboli opstår.

Antikoagulation
Formålet med behandlingen er at forhindre, at der opstår lungeemboli, og at trombosen spredes.
Der findes forskellige medikamenter:

• Heparin agerer omgående og inaktiverer primært faktor Xa og trombin. Det skal administreres parenteralt og er derfor ikke egnet til længerevarende behandling.
• Vitamin K-antagonisternes virkningsmekanisme er baseret på reduktion af aktiviteten af faktor IX, VII, X og protrombin (II). Der går flere dage, før den antikoagulerende virkning af kumarinpræparater sætter ind, så heparin og kumariner skal bruges i kombination til behandling af akut trombose (16). Når det terapeutiske antikoagulationsområde (INR) er nået, kan den parenterale behandling med heparin seponeres (16).

Hvor længe man skal give antikoagulerende midler ved trombose afhænger af forskellige faktorer og risikovurderinger. Den “optimale varighed af AK-behandling” undersøges i igangværende studier.

Akut iskæmisk slagtilfælde
Akut iskæmisk slagtilfælde er den tredjehyppigste dødsårsag i Europa. Det rammer ca. 120.000 personer årligt i Tyskland, og ca. 78.000 i Frankrig. Ca. 5,5 millioner mennesker i USA fik et slagtilfælde (2003, American Heart Association).

Slagtilfælde forårsages af en akut kredsløbsforstyrrelse i et defineret område af hjernen. I 20 % af tilfældene omfatter det en hæmoragisk hændelse og i 80 % en iskæmisk hændelse.
Forbedret kontrol med risikofaktorer som f.eks. arteriel hypertension, atrieflimren, diabetes mellitus, hyperkolesterolæmi, tobaksrygning og overdrevent alkoholforbrug kan reducere forekomsten af slagtilfælde væsentligt.

Antikoagulation
AK-behandling af patienter med iskæmisk slagtilfælde bør ikke iværksættes i alle tilfælde, da der endnu ikke foreligger bevis for, at man derved kan opnå en bedre prognose eller reducere risikoen for tilbagefald (17). På den anden side kan patienter med dokumenteret kardiologisk patologi drage fordel af AK-behandling. Trombocytaggregationshæmmere administreret inden for de første 48 timer efter hændelsen reducerer mortalitet og tilbagefald minimalt, men dog statistisk signifikant (18, 19).